Am 21. Mai 1941 erreichte der erste Häftlingstransport aus dem KZ Sachsenhausen das Hotel Struthof im annektierten Elsass. Die Gefangenen mussten sofort mit dem Aufbau des eigentlichen Lagers beginnen; es wurde erst im Jahr 1943 fertiggestellt. Parallel dazu lief der Abbau von rosa Granit im Steinbruch. Auch wurden kriegsmedizinische Experimente an Häftlingen durchgeführt. Mit der Wende des Krieges entstanden ab 1943 über 50 Außenlager an Standorten der Kriegsindustrie auf beiden Seiten des Rheins. Von den 52.000 Häftlingen im Lagerkomplex waren nur ca. 17.000 im Hauptlager, ca. 35.000 ausschließlich in den Außenlagern inhaftiert.

Im September 1944 wurden das Hauptlager und die linksrheinischen Außenlager geräumt - das ist das "erste Ende" des Lagerkomplexes. Trotzdem wuchs die Häftlingszahl um weitere 20.000; auf der rechten Rheinseite kamen 20 Außenlager neu hinzu. Das "Lager Natzweiler" bestand unter seinem alten Namen in den rechtsrheinischen Außenlagern fort. Dieser Fall ist in der Geschichte der Konzentrationslager einmalig.

Beim "zweiten Ende" des Lagerkomplexes im Frühjahr 1945 mussten die Häftlinge nochmals nach Osten in Richtung KZ Dachau marschieren. Bei diesen Todesmärschen gab es zahlreiche Opfer.